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肿瘤微环境的靶向和重塑战略

发布时间:2022-01-14 17:59:22 来源: 必定赢的网站

  肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME) 由反常的肿瘤血管、细胞外基质组分、内皮细胞、周细胞、肿瘤相关成纤维细胞、滑润肌细胞和免疫细胞组成。TME 在肿瘤的发生、成长和搬运中起着至关重要的作用。TME 中反常的肿瘤血管体系、细胞外基质组分及丰厚的间质细胞等,影响了药物在肿瘤安排的散布和浸透。

  本文总述了依据乏氧状况、肿瘤血管体系、肿瘤相关成纤维细胞、细胞外基质组分、肿瘤相关巨噬细胞和树突细胞的靶向和重塑战略最新研讨开展,并对其间存在的问题及未来的开展进行评论。

  恶性肿瘤仍然是要挟人类生命的最可怕的杀手之一,因而迫切需求有用的医治战略。前期很多的研讨会集在肿瘤细胞和宿主细胞的研讨上,但是跟着对肿瘤开展的不断了解,肿瘤微环境(tumor micro environment, TME) 已被证明在肿瘤开展、侵袭和搬运进程中发挥要害作用[1]。TME 是指肿瘤细胞与滋润的免疫细胞、基质细胞、血管、细胞外基质和排泄因子等一起构成的在肿瘤发生开展进程中构成的一种特别生物环境。TME中不老练的脉管体系、高间质液体压力,以及丰厚的细胞外基质和肿瘤相关基质细胞等为肿瘤细胞构筑了高密度基质屏障,并且肿瘤内部浸透压梯度损失,这些均能影响药物运送和浸透到肿瘤部位[2]。从免疫上,TME首要由促瘤成分如肿瘤相关成纤维细胞(cancer associated fibroblasts, CAFs)、肿瘤血管、M2 型肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophages, TAMs)、辅佐性T 细胞-2 (T helper-2, Th2) 细胞因子等和抑瘤成分如 T 细胞、天然杀伤细胞(natural killer, NK)、M1 型TAMs、Th1 细胞因子等组成,当促瘤成分在数量及功用上呈压倒性优势时,TME 即出现出严峻的免疫按捺状况,这也是导致包含免疫医治在内的多种抗肿瘤失利的重要原因之一。

  本总述拟论述靶向和重塑肿瘤微环境的最新战略,为肿瘤医治供给新的思路。在这些战略中,改进肿瘤乏氧、靶向肿瘤血管、靶向肿瘤相关成纤维细胞、靶向细胞外基质组分、靶向肿瘤相关巨噬细胞和靶向树突细胞经过削弱基质屏障或许改进免疫按捺微环境增强药物及内源性抗肿瘤免疫细胞的滋润,增强抗肿瘤医治作用。

  TME 不只包含肿瘤细胞本身,还有其周围的成纤维细胞、免疫细胞和胶质细胞,一起也包含肿瘤细胞间质、微血管及其他物理要素(如pH 值、氧气、间质液体压力等)[3,4]。这种杂乱的TME 为肿瘤前期发生、开展、侵袭和搬运等进程供给了必要的物质根底。

  乏氧是 TME 典型生理特征,促进肿瘤的侵袭和搬运,影响肿瘤细胞的基因表达、谱重排和表型重塑。50%~60%的实体肿瘤显现氧气水平下降(乏氧)[3],肿瘤的成长需求很多的能量,但反常的肿瘤血管运送的氧气缺少。乏氧不只会影响远离血管的细胞,还会影响搬运进程不同阶段的多个基因表达谱[5]。此外,肿瘤内乏氧与肿瘤的侵袭性和搬运性表型以及对传统放化疗的耐药性有关。因而改进乏氧环境可按捺肿瘤医治耐药性的发生。

  因为肿瘤细胞糖酵解率高,在肿瘤开展进程中发生很多酸性物质,弱酸性成为 TME 的另一个显着特征。此外,乏氧环境会加重这种弱酸性。与正常安排pH 值7.4 比较,肿瘤安排pH 值在6.5~7.2 之间[6],而亚细胞水平,如晚期核内体和溶酶体,pH 值在4.5~5.5 之间[7,8]。

  肿瘤血管的结构及功用反常导致部分血液渗漏,然后使间质压 (interstitial fluid pressure, IFP) 升高,IFP在肿瘤安排升高至(5~40) mmHg,在某些病例中乃至升高到(75~130) mmHg,而在正常安排中仅为(0~3) mmHg[9]。高IFP 使得肿瘤安排血流灌注进一步遭到阻止,氧、营养物质及代谢产品的投递遭到按捺,加重构成肿瘤细胞低氧、低pH 和高IFP 的肿瘤微环境。

  CAFs 是一类重要的基质细胞,在应激、炎症、癌细胞等影响下CAFs 发生表型转化(亦称为激活),成为一种肌成纤维样细胞,以表达α-滑润肌肌动蛋白、成纤维细胞活化蛋白(fibroblast activation protein, FAP)为标志[10]。CAFs 与胶原、纤维和通明质酸等其他细胞外基质成分,构成了肿瘤重要屏障,约束药物及免疫细胞瘤内滋润。

  CAFs 还经过表达程序性逝世配体-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1)和PD-L2 直接作用于T 淋巴细胞,诱导T 细胞衰竭并且发生免疫耐受。CAFs 按捺细胞毒性T 淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL) 的活性,导致免疫按捺细胞的集合。综上所述,肿瘤中活化的CAFs 与肿瘤细胞间联络亲近,因而精准靶向肿瘤安排中活化的CAFs,是进步肿瘤医治作用的重要方向之一。

  细胞外基质 (extracellular matrix, ECM) 包含胶原蛋白、纤连蛋白、整合素、弹性蛋白、微纤丝蛋白、蛋白多糖等细胞排泄的蛋白质,在结构上和生物化学上支撑附近细胞[12]。ECM 坐落基底膜和间质空隙的基质中,为肿瘤细胞的增殖、分化和搬运供给了天然屏障。关于抗肿瘤医治而言,ECM 的存在显着约束了抗肿瘤药物在肿瘤安排的滋润[11]。

  在 ECM 的组成成分中,胶原蛋白是一个由至少28 个成员组成的多样化的蛋白宗族[13]。完好的胶原蛋白及其分化代谢蛋白(被基质金属蛋白酶和其他蛋白酶分化) 在肿瘤的发生开展中发挥着重要作用。除了结构支撑,胶原蛋白还调理TGF-β/Smad、PI3K/Akt、MAPK、Wnt 和NF-κB 等信号通路。因而,胶原蛋白能够作为肿瘤干涉的潜在靶点。

  TME 中有多种免疫细胞滋润,其间CTL 发挥肿瘤杀伤功用,而Tregs 削弱效应T 细胞活性,促进TME的免疫按捺。一般M1 型巨噬细胞排泄Th1 细胞因子,发挥促炎和抗瘤作用,但TME 中的TAMs 为M2 型,经过排泄Th2 细胞因子促进血管生成和肿瘤侵袭。另一种能够杀伤肿瘤的免疫细胞—NK 细胞,经过开释颗粒酶和穿孔素或以其Fc 段受体介导抗体依托的细胞毒性作用杀伤靶细胞,但在TME 中富集的TGF⁃β 会按捺其杀伤活性。树突细胞(dendritic cell, DC) 同样会遭到TME 中乏氧和炎症环境影响,削弱其抗原提呈活性。而MDSCs 作为TME 中的免疫负调控要素,能够按捺T 细胞激活和多种免疫细胞活性[14]。以下要点介绍肿瘤相关巨噬细胞和树突细胞。

  在原发和继发肿瘤中巨噬细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞,是肿瘤间质中细胞数量最多的集体,约占细胞总数的30%~50%。依据功用表型不同,巨噬细胞大致分为M1 型(经典活化巨噬细胞)和 M2 型(替代活化巨噬细胞)。依据活化因子类型的不同,M2 型TAMs 又分为M2a、M2b 和M2c 三个亚型。

  M1 型巨噬细胞参加炎症反响,铲除体内病原体,参加抗肿瘤免疫。而M2 型巨噬细胞具有抗炎症反响,修正损害的功用并促进肿瘤构成。在肿瘤微环境中TAMs 一般表现为M2 型巨噬细胞的特征,表达抗炎性细胞因子、铲除受体、血管生成因子和蛋白酶的水平高于M1 型巨噬细胞。这些抗炎性细胞因子能够诱导肿瘤免疫按捺微环境的构成,然后促进肿瘤开展。靶向TAMs 或许成为一种新的医治肿瘤的办法。

  DC 作为免疫体系的中心成分,首要参加适应性免疫反响。但是,在TME 中有两层功用:一方面,老练的免疫原性树突状细胞经过抗原吸取、加工和呈上促进T 细胞介导的抗肿瘤反响;另一方面,未老练或部分分化的髓系树突状细胞不能诱导抗肿瘤免疫反响。相反,作为调理性树突状细胞,诱导TME 的免疫按捺和耐受。DC 作为最有用的抗原呈上细胞,关于抗肿瘤免疫应对的发动、开展和诱导至关重要。很多研讨证明多种肿瘤类型中存在肿瘤滋润DC (TIDC)。但是,TIDC 在TME 中一般表现出数量和功用缺点,如老练功用性DC的削减和未老练或调理性DC 的部分集合。因而,以DC 为根底的医治能够康复TME 中DC 的功用,然后在肿瘤医治中显现出宽广的潜力。

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  肿瘤存在的纤维间质增生以及强免疫按捺微环境,按捺了药物在瘤体的散布和浸透,极大削弱了药物作用。调理TME 能够削减药物投递的妨碍,并改进免疫按捺微环境。在本总述中,首要总结了经过靶向肿瘤乏氧、肿瘤血管体系、肿瘤相关成纤维细胞、细胞外基质组分、肿瘤相关巨噬细胞和树突细胞,然后重塑TME的战略,以进步药物和疗法的靶向功率及医治作用,如图1 所示。

  乏氧是大都实体瘤的固有特征,严峻的肿瘤乏氧会导致肿瘤非手术医治的作用显着下降,乃至导致肿瘤搬运及发生耐药性。因而,进步肿瘤安排中的含氧量,改进肿瘤乏氧环境,有望进步抗肿瘤作用。

  现在进步肿瘤安排的含氧量首要有两种办法:一是依据高压氧(hyperbaric oxygen, HBO) 或是血液代用品投递O 2 至肿瘤安排内,其间常见的血液代用品有全氟化碳、血红蛋白等;二是规划能催化肿瘤内源性过氧化氢(H 2 O 2 ) 分化发生O 2 的药物投递体系,例如依据二氧化锰或过氧化氢酶的纳米粒触发肿瘤内源性H 2 O 2 分化生成O 2 [15]。

  在现代医学医治中,HBO 医治被广泛使用于各种病理状况下的辅佐医治,现有研讨证明了高压氧医治联合手术、放疗、化疗和光动力医治的作用。尽管HBO 没有被同意用于癌症医治,但作为一种辅佐医治,HBO 能够按捺肿瘤的成长,且本钱较低,是一种抱负的安全医治办法。如Liu 等[16]初次运用HBO 增强免疫检查点封闭抗体(a-PD-1) 的抗肿瘤作用,研讨其机制发现HBO 经过损坏缺氧介导的免疫按捺,协助a-PD-1 触发强壮的细胞毒性T 淋巴细胞响应和耐久的免疫回忆,然后按捺肿瘤复发。

  在人体中,红细胞中的血红蛋白 (hemoglobin, Hb) 将氧从肺运送到其他安排。因而,将红细胞作为药物投递体系能够向肿瘤安排传送满足的氧以改进乏氧。但是,红细胞的均匀尺度在5~7 μm 内,约束了其血管分散才干,因而很难抵达肿瘤。红细胞的携氧才干是经过Hb,一种存在于红细胞中的金属蛋白。因而,在一些研讨中,运用Hb 替代红细胞。Hb 运送O2 的原理是依托氧分子与血红素的铁原子之间构成安稳的部分化学配位键,经过共价结合办法,完成O2 的投递作用。Yang 等[17]构建了一种一起荷载Hb 和抗肿瘤药物多柔比星(doxorubicin, DOX) 的多功用脂质体,该投递体系能够高效负载氧气并将其投递至肿瘤部位,经过反转乏氧,增强DOX 的抗肿瘤作用。

  全氟化碳(perfluorocarbon, PFC) 是碳氢化合物中的氢原子被氟原子替代后构成的有机分子,是无色无味、无毒的通明液体,其化学性质安稳,但不溶于水,需求经过乳化变为可溶性乳剂;该乳剂具有杰出的溶解非极性气体的功用,能够作为O 2 和CO 2 的运送载体,其原理是经过疏松、非定向的范德华力交互作用,物理溶解O 2 ,完成O 2 投递作用[18]。PFC 因为其较高的氧亲和力和杰出的生物相容性而被作为血液代用品,在临床上使用于伤口、失血性休克和贫血等方面[19]。

  Day 等[20]运用全氟化碳纳米乳剂来一起运送氧气和光敏剂,进步了光动力疗法(photodynamic therapy, PDT) 的作用。Wu 等[21]构建了一种表皮成长因子功用化的聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA]纳米粒,一起负载5-氟尿嘧啶和PFC,用于结肠癌的靶向医治。成果标明PFC 经过向肿瘤运送氧气来缓解肿瘤乏氧,进步了化疗药物的抑瘤作用。

  因为肿瘤安排的血管反常,且大都肿瘤细胞处于远离肿瘤血管的方位,导致氧工作缺少。因而,经过将O 2 投递至肿瘤安排内以改进肿瘤乏氧微环境的办法具有必定局限性。近年来研讨者致力于开发一类新式纳米投递体系,该体系能催化肿瘤内源性H 2 O 2 分化发生O 2 ,然后进步肿瘤安排的含氧量,改进肿瘤乏氧微环镜。

  肿瘤细胞因增殖过快和代谢反常发生很多活性氧(reactive oxygen species, ROS)。H 2 O 2 是ROS 的一个重要成分,并且H 2 O 2 分化发生的O 2 ,能够进步肿瘤安排内含氧量,然后改进肿瘤乏氧环境。现在有文献报导,过氧化氢酶(cata-lase, CAT)[22]或二氧化锰(MnO 2 )[23]纳米粒可作为催化剂,诱导肿瘤安排内H2O2 分化发生O 2 ,然后进步肿瘤安排含氧量,改进肿瘤乏氧微环镜。

  Zhang 等[24]将CAT 包裹在顺铂(IV)-前药-脂质体中,构成CAT@Pt (IV)-脂质体,用于增强癌症的化疗-放疗联合医治的作用。成果标明,CAT 被装载到脂质体内后,能够触发肿瘤细胞发生的H 2 O 2 分化,然后发生额定的氧气来缓解乏氧。终究显着改进了CAT@Pt (IV)-脂质体化疗-放疗联合医治作用。此外,CAT 纳米粒也可经过改进微环境乏氧缓解肿瘤对PDT 的反抗。Wang 等[25]经过原位自由基聚合对CAT进行改性,以MESO-四(对羟基苯基) 卟啉 (THPP) 为交联剂,制备了包封CAT 的纳米胶囊(CAT-THPP-PEG)。

  成果标明,CAT-THPP-PEG 纳米粒在静脉注射后表现出增强的浸透和停留(enhanced permeability and retention, EPR) 效应,能够经过触发肿瘤内源性H 2 O 2 分化为氧气,极大地缓解肿瘤乏氧。在光敏剂THPP 的作用下,进一步在体内进行PDT,获得了显着的抗肿瘤医治作用。近年来,许多研讨运用MnO 2 纳米粒在乏氧肿瘤微环境中原位生成O 2 。Murphy 等[26]将二氧化锰纳米粒(MnO2 NPs) 包封在PLGA 中,制备所得粒子巨细为116 nm,zeta电位为+17 mV (PLGA-MnO 2 NPs)。PLGA-MnO 2 NPs 高效催化肿瘤安排H 2 O 2 的降解,然后发生氧气。与未包封的MnO 2 NPs 比较,PLGA-MnO 2 NPs 具有更好的生物相容性和浸透作用,在穿透肿瘤球后改进肿瘤乏氧,继而下降缺氧诱导因子1α 的表达。

  TME 血管体系反常阻止了肿瘤医治的作用,因而,血管正常化不失为一种有出路的处理方案。肿瘤部位促血管生成因子与抑血管生成因子间的不一致是导致其血管反常的首要要素, 抗血管生成药物可经过调理紊乱的信号传导进程, 使肿瘤重生血管暂时正常化。

  Chen 等[27]经过厄洛替尼[一种表皮成长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR) 的特异性按捺剂] 使肿瘤血管正常化,能够显着增强小鼠乳腺肿瘤、结直肠肿瘤和鳞状细胞癌肿瘤灌注和氧合状况。成果标明,口服剂量为50 mg·kg -1 的厄洛替尼预处理组小鼠添加了载药纳米粒在肿瘤安排的散布和浸透,显着进步了纳米药物的化作用果。此外,厄洛替尼诱导的肿瘤血管正常化可进一步反转免疫按捺微环境,进步了a-PD-L1 肿瘤免疫医治作用。

  尽管抗肿瘤血管生成药物能够调理肿瘤间质促血管生成因子和血管生成按捺因子康复平衡,反转肿瘤血管反常结构,然后使肿瘤血管及其微环境发生暂时的正常化。“正常化”的血管可使血管数量削减,间质压下降,肿瘤内氧含量升高,改进肿瘤免疫按捺微环境,有利于抗肿瘤药物进入到肿瘤安排内部,增强其灵敏性,在该时刻窗内联合抗肿瘤药物可获得较为显着的医治作用。但是,血管正常化窗口的出现与抗血管生成药物医治的机遇和剂量有关。大剂量或长期运用抗血管生成药物往往会导致肿瘤血管过度缩小,然后缩短归一化窗口。这种现象被称为“肿瘤血管过度修剪”[28]。因而,抗血管生成药物只要运用恰当的剂量和医治周期才干延伸血管正常化的窗口。

  CAFs 是肿瘤安排中首要的基质细胞。在某些肿瘤类型中,CAFs 的含量或许占肿瘤间质的50%左右[29]。CAFs 不只能经过旁排泄的办法排泄很多细胞因子促进肿瘤细胞的活化,还能经过促进细胞间质的重塑、肿瘤微血管的生成及免疫按捺诱导肿瘤细胞的侵袭和搬运。CAFs 能够发生ECM,包含I 型、III 型和V 型胶原蛋白和纤连蛋白。因为化疗或免疫调理药物等传统抗肿瘤药物的作用遭到约束药物分散的基质屏障约束[30],调控CAFs 可为抗肿瘤药物增敏供给一种有用的辅佐办法。CAFs 的靶向战略首要包含直接耗费CAFs 及正常化CAFs。

  如前所述,与正常成纤维细胞比较,CAFs 中多种膜蛋白被上调,这些膜蛋白或许充任潜在的靶标。因为FAP 在绝大大都恶性肿瘤间质及其他增生性成纤维细胞上出现高度特异性表达[31],现在铲除CAFs 的靶向投递战略首要是针对其外表标志物FAP。

  Zhen 等[32]报导了一种依据纳米粒的光免疫医治(nano-PIT) 办法。该办法运用铁蛋白作为光敏剂载体,并将 FAP 特异性单链可变片段(scFv) 偶联到铁蛋白外表。在光照射下,nano-PIT 能有用地消除肿瘤中的CAFs,并能有用按捺肿瘤成长。进一步研讨其机制发现,ano-PIT 按捺CXCL12 的排泄,显着增强T 细胞滋润,然后有用按捺肿瘤成长。Zhou 等[33]将负载ZnF16Pc的去铁铁蛋白纳米粒偶联scFv 制备成αFAP-Z@FRT 进行光动力医治。研讨发现,αFAP-Z@FRT 光动力医治能够有用铲除肿瘤中的CAFs,并在4T1 乳腺癌小鼠模型中引发了体系性免疫,有用地按捺了小鼠原位瘤及远端瘤的成长。

  除了针对FAP,Chen 等[34]构建了一种由FH 肽润饰的Nav 纳米脂质体(FH-SSL-Nav) 用于铲除CAFs,FH-SSL-Nav 与表达在CAFs 外表的tenascin C 特异性结合,Nav 首要经过按捺抗凋亡蛋白BCL-2 和BCL-XL 的活性诱导CAFs 细胞凋亡,然后下降IFP 和增强血液灌注,促进多柔比星脂质体在肿瘤球体和肿瘤安排的浸透[35]。

  尽管 CAFs 铲除能够增强医治药物对肿瘤的穿透性,并改进免疫按捺微环境,增强抗肿瘤免疫反响。但一般伴有严峻的不良反响。首要,很多间质成分的消除或许损坏TME 的稳态,添加了肿瘤搬运和侵袭的危险。此外,有研讨报导,包封DNA 损害药物的纳米投递体系用于CAFs 靶向医治,可引起损害反响程序分子的排泄,如Wnt16,然后触发化疗耐药,诱导肿瘤细胞增殖[36]。因而,将CAFs 还原为静息状况或赋予其肿瘤按捺表型或许是更好的医治办法。

  在肿瘤开展进程中,正常成纤维细胞被多种细胞因子激活,包含由癌细胞或其他基质细胞排泄的TGF-β、碱性成纤维细胞成长因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)、结缔安排成长因子、白细胞介素-1b、血管内皮细胞成长因子、血小板衍生成长因子(platelet-derived growth factor, PDGF) 和sonic hedgehog 等[37]。因而,经过药物或物理手法下调PDGF、TGF-β、bFGF 等细胞因子的水平是另一种有出路的靶向CAFs 的战略。Hou等[38]将抗纤维化药物梣酮制备成纳米乳,将其投递至CAFs,用于反转纤维增生性黑色素瘤免疫按捺微环境。

  除了上述战略外,CAFs 排泄的趋化因子具有支撑肿瘤成长的作用,也为肿瘤潜在的医治靶点。如Lang 等[49]将CXCL12 缄默沉静siRNA (siCXCL12)装载于细胞穿透肽[CPP, 9-精氨酸(R9)]自拼装纳米粒中,并将成纤维细胞活化蛋白-α 单克隆抗体(抗FAP-α 单抗) 吸附在纳米粒外表构成 PNP/siCXCL12/mAb,构建了一个CAFs 靶向siRNA 纳米投递体系。该纳米投递体系经过下调CXCL12 在CAFs 中的表达,有用地灭活CAFs,重塑前列腺恶性肿瘤微环境,然后显着按捺了肿瘤细胞的搬迁、侵袭和肿瘤血管生成,并进一步按捺了原位前列腺肿瘤的搬运。

  ECM 是肿瘤部位首要的生理屏障,阻止了药物在肿瘤安排的浸透[50]。因而,下调ECM 的表达或降解已生成的ECM 将有助于进步递药体系在肿瘤安排的传递功率。作为ECM 的首要组成成分,胶原成为调理ECM的常用靶点。Kato 等[51]在荷瘤小鼠体内静脉注射胶原酶后,肿瘤安排的胶原密度和IFP 下降,增强了脂质体在肿瘤安排的堆集。Murty 等[52]进一步将胶原酶润饰到AuNPs 上。发现胶原酶润饰的AuNPs 在A549 肿瘤中的散布是对照组的1.35 倍,标明胶原酶润饰的AuNPs 显着进步了药物在肿瘤安排的投递功率。通明质酸(hualuronic acid, HA) 是ECM 的另一重要成分,Wang 等[53]将通明质酸酶(hyaluronidase, HAase) 经过酸灵敏键润饰至生物相容性杰出的右旋糖苷(dextran, DEX) 上制备成纳米粒 DEX-HAase。经尾静脉注射后,DEX-HAase 表现出较强的酶安稳性,较低的免疫原性及较长的血浆半衰期。当其被迫靶向至肿瘤安排后,DEX-HAase 在酸性TME 中发生解离,开释出的HAase 促进HA 的分化,使ECM 结构疏松,增强氧气和载有光敏剂的脂质体在肿瘤安排的浸透,再经过联用a-PD-L1,完成了较好的肿瘤免疫医治的作用。

  别的,许多小分子药物能够按捺ECM 的表达,如4-甲基伞形酮(4-methylumbelliferone, 4-MU) 可直接按捺HA 的组成,Kohli 等[54]将4-MU 前药(4-MU-p) 装载到脂质体中,以削减肿瘤ECM,进步脂质体在瘤安排的散布。在乳腺肿瘤模型中,将负载4-MU-p 的脂质体与Doxil®联合运用可显着减缓肿瘤成长,长小鼠生存期。

  此外,胶原变性也能够改进药物在肿瘤部位的投递。Raeesi 等[55]运用金纳米棒的光热效应使胶原变性。成果标明,与未处理的胶原基质比较,无机纳米粒(50 和120 nm) 在变性胶原基质中的分散率别离进步了14倍和21 倍。

  TAMs 由多种细胞组成,包含促炎的M1 型(由脂多糖或IFN-γ 激活) 和抗炎的M2 型(由IL-4、IL-13 或IL-10 激活)。M1 型TAMs 具有引起炎症反响,增强抗肿瘤免疫的才干;M2 型TAMs 则表现出肿瘤促进功用,包含诱导肿瘤血管生成,以及按捺肿瘤免疫反响等。标明将TAMs 从头复极化为抗肿瘤M1 型是一种有期望的医治战略,可激活抗肿瘤免疫反响,按捺肿瘤成长、血管生成和搬运分散。细胞因子、趋化因子、成长因子与其受体的相互作用可辅导TAMs 极化程序[56],因而,凭借小分子、抗体和RNA 重塑TAMs 表型是一种常用的免疫调理战略,能够独自或与其他战略(如经典化疗、免疫检查点按捺剂疗法等) 联合用于抗肿瘤医治。

  DC 是体内最强的抗原提呈细胞(antigen presenting cell, APC),其在肿瘤免疫中具有重要的作用。有别于其他APC,DC 既能诱导初级免疫反响,又能诱导次级免疫反响,是发动、调控并保持免疫应对的中心环节,亦是现在发现的功用最强、仅有能激活静息T 细胞的抗原提呈细胞。老练的DC 为T 细胞供给必需的共影响信号,但是肿瘤内的免疫按捺微环境按捺了DC 的功用。因而,DC 的靶向医治以促进其有用激活越来越遭到重视。

  一些研讨经过将激活 DC 的药物包封在纳米粒中靶向DC,以激活和老练DC。如Liu 等[59]运用磷酸钙脂质纳米粒将特异性肿瘤抗原BRAFV600E 肽经过抗原递呈投递到DC。这些脂质双分子层能够有用地穿透物理屏障,避免药物的降解和集合。成果标明,纳米粒能够驱动DC 老练并显着添加了抗原特异性T 细胞应对和IFN-γ 的发生。最近的一项研讨标明,组成的超小Fe3O4 纳米粒作为纳米免疫增强剂与卵清蛋白联合运用,能够促进DC 的老练[60]。

  作者初次发现这种Fe 3 O 4 纳米粒不只能够作为投递体系,还能够参加免疫医治。Fe 3 O 4 的这种固有的免疫调理特性或许在癌症免疫医治中具有极大的吸引力。但是,由一种抗原引起的免疫反响是有限的,需求更广泛的肿瘤抗原。Min 等[61]运用了抗原捕获纳米粒(AC-NPs),能够经过多种机制捕获肿瘤源性蛋白抗原(TDPA),包含离子相互作用、共价相互作用和非共价疏水-疏水相互作用。这些TDPA 结合的AC-NPs 有用地靶向DC,并显着进步a-PD-1 作用于B16F10 黑色素瘤的作用,治愈率高达20%,而在独自运用a-PD-1 对照组中为0%。进一步研讨其机制标明,AC-NPs 可诱导更强壮的CD8+细胞毒性T 细胞应对,且CD4+T/Treg 和CD8+T/Treg 比值均添加。AC-NPs 与传统的单一或多种特异性抗原的免疫医治不同,可捕获多种肿瘤抗原,扩大医治作用,下降肿瘤异质性对肿瘤免疫医治的影响。

  DC 作为免疫体系中最强壮的APC,在免疫中发挥着至关重要的作用,因而DC 靶向医治的研讨一直在进行。近年来,经过传递抗本来增强抗肿瘤免疫的肿瘤疫苗越来越遭到人们的重视。癌症疫苗的首要类型是依据细胞的疫苗,这种疫苗耗时、贵重,并且因为本身免疫存在潜在的危险。纳米医学的开展供给了一个更好的挑选。纳米粒能够特异性地将抗原或佐剂投递到DC 中,避免降解并促进DC 的有用激活。但是,纳米药物的医治作用很大程度上取决于适宜的载体和抗原。此外,DC 亚群(如浆类或髓类) 的变异没有彻底说明。因而,需求进行更广泛的研讨,以说明最适宜的纳米粒规划和不同DC 亚群的功用,才干将其转化为临床实践[62]。

  TME 是肿瘤开展、侵袭和搬运的要害,是肿瘤靶向药物投递的首要妨碍和潜在靶点,其免疫按捺状况也显着影响了药物的抗肿瘤作用。如前所述,许多研讨者证明经过靶向重塑肿瘤微环境医治战略,能够获得更好的抗肿瘤作用,如表1 所示。

  除了在临床前研讨中显现出有利的抗肿瘤作用外,在临床试验中也观察到TME重塑进步药物医治作用的巨大潜力,详见表2。

  尽管TME 重塑有添加抗肿瘤作用的潜力,但在进一步的临床转化中面临着显着的瓶颈。首要,TME 重塑是一把双刃剑。如肿瘤血管正常化尽管增强了血液灌注,一起也下降了纳米粒的EPR 效应和肿瘤浸透性。损坏肿瘤间质尽管战胜药物的分散屏障,然后进步靶向功率,但也添加了肿瘤搬迁和搬运的危险。这些对立和有争议的医治办法着重了TME 重塑的杂乱性,然后鼓舞了对TME多方面特征的深入研讨和剖析;其次,肿瘤的异质性和杂乱性也是TME 调控的一大应战[63]。TME 重塑的医治作用取决于肿瘤个别的病理生理特征。只要低浸透性或细密间质的肿瘤类型或许从这种战略中获益显着;同一肿瘤类型在不同人群中的病理生理特征或同一肿瘤在不同生理状况和部位的病理生理特征或许不同,导致TME 重塑的成果难以预测。因而,全面评价个别肿瘤的类型、阶段和生理结构关于TME 重塑战略的未来临床使用是必不可少的。并且,只是经过单方面TME 的调控来到达抱负的肿瘤药物滋润功率始终是不行的。未来的研讨应该着重开发多功用战略,一起调控TME 的多个方面。

  此外,因为TME 调控存在有用时刻窗,需求充分考虑TME 调理药物与其他医治药物的详细联合用药战略,包含给药次序和给药份额;最终,因为模型动物与人在临床试验中的差异,很难依据动物模型的临床前医治成果来揣度患者的医治作用。例如,依据肿瘤细胞的皮下和原位异种移植缺少患者肿瘤杂乱的生物微环境[64]。开发更适宜的动物模型,精确模仿人类肿瘤天然开展的病理特征是燃眉之急。例如,患者源性肿瘤外植体模型[65],该模型将临床患者肿瘤安排或细胞移植到免疫缺点小鼠中,供给了更实在的人类肿瘤结构和微环境特征。值得注意的是,现在的临床实践侧重于TME 重塑战略与小分子药物或已同意的纳米药物的结合[2]。体系运送小分子药物的潜在毒性或许是其临床使用的另一个负面影响。开发TME 重塑与药物医治相结合的智能纳米药物有望处理现有的缺少。

  作者奉献:杨毛毛担任文献的收拾及总述的编撰;韩晓鹏、秦超和杨磊担任稿件质量把关并提出修正意见;尹莉芳担任文章的全体规划并参加稿件修正。

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